國家藥監局發布《記憶合金肋骨板注冊審查指導原則（征求意見稿）》

本指導原則旨在指導注冊申請人對記憶合金肋骨板注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對記憶合金肋骨板注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和現行有效的國家標準或行業標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷更新與完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于肋骨骨折內固定的記憶合金肋骨接骨板。通常采用鎳鈦形狀記憶合金材料制成。對于非記憶合金肋骨接骨板和其他記憶合金產品（如胸骨內固定器械），注冊申請人可參考本指導原則中適用的內容。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中的要求，同時應符合以下要求：

（一）監管信息

1.產品名稱

產品的命名需采用國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求。

2.分類編碼

根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13-01-03，管理類別為Ⅲ類。

（二）綜述資料

詳述產品立題依據，描述產品研發的目的、研發的基礎和必要性。記憶合金肋骨接骨板產品設計開發應以臨床需求為導向，應能保證記憶合金肋骨接骨板產品的輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉化、更改等各環節的科學性和合理性。重點對產品安全有效性和質量可控性進行確認。產品設計應考慮醫療器械可用性工程的要求。

1.產品描述

需在產品描述中明確產品的通用名稱及其確定依據；明確產品的管理類別，包括：所屬分類子目錄名稱、一級產品類別、二級產品類別，管理類別，分類編碼；明確產品的適用范圍；明確產品的背景信息概述或特別細節，如：申報產品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經批準上市產品的關系等。如不適用，需說明。

2.器械及操作原理描述

2.1明確記憶合金肋骨接骨板的結構及組成信息，包括選用材料及符合標準、材料牌號信息、表面處理方式、交付狀態、滅菌方式、滅菌有效期信息。

2.2提供產品各型號關鍵部位的結構圖。在圖示中標識關鍵尺寸信息及測量位置，例如記憶合金肋骨接骨板長度（L）、高度（H）、厚度（δ）、環抱臂內徑（Φ）、板孔直徑（R）、環抱臂分布（環抱臂間距L1和數量S1-S4等）、弧度（α）、寬度（W）等。明確產品各型號的關鍵尺寸及公差。注冊申請人可結合申報產品特點選擇關鍵尺寸參數進行規定以充分表征產品結構設計特征。

2.3明確產品各組件的材料牌號及其符合的國家標準、行業標準、，材料牌號的描述需與其符合的標準一致。

2.4需提交解剖適配圖，提供臨床使用方法及具體的臨床適用情形。

3.型號規格

對于存在多種型號規格的產品，需明確各型號規格的區別，推薦采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，如提供各組件組配關系示意圖等，對各種型號規格的結構組成、產品特征、技術參數、功能等方面加以描述。

4.包裝說明

明確產品所有組成部分的包裝形式及初包裝（無菌屏障系統）材料信息。建議提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息和材料信息，并以列表形式說明所有包裝內容物。

5.與同類和/或前代產品的參考和比較

需闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，需提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

需綜述同類產品國內外研究、臨床使用現狀及發展趨勢。同時列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、原材料、制造工藝、表面處理、結構特征、關鍵尺寸、適用范圍及產品性能指標等方面的異同。

6.適用范圍和禁忌證

產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符。

6.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業公認的術語或名詞。例如：適用于肋骨骨折內固定。

6.2預期使用環境

明確預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

6.3適用人群

說明該器械目標患者人群信息，以及使用過程中需要考慮的因素、不適宜應用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。一般記憶合金肋骨接骨板適用于骨骼成熟患者。

6.4禁忌證

如適用，通過風險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群，認為不推薦使用該產品，需明確說明。

7.申報產品上市歷史

如適用，提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生時間、注冊申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。

（三）非臨床研究資料

1.產品風險管理資料

注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》），充分識別產品的設計、原材料采購、生產加工過程、表面處理、后處理、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物和化學危險、性能有關的危險等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

風險管理報告需包括生產和生產后信息（具體內容參考GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》第10章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2 e)和f)部分）。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內容，將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

記憶合金肋骨接骨板產品不良事件的類型包括但不限于：患者過敏、固定板斷裂、環抱臂斷裂、相變溫度漂移、與配合用手術工具的不匹配、環抱臂在預彎過程中發生變形、損壞等。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

明確產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各適用項要求所采用的方法及證明其符合性的文件。

3.產品技術要求

產品技術要求的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，同時結合產品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業標準以及產品的特點，選擇適用項對各項性能指標和檢驗方法進行制定，以保證產品安全、有效。

3.1產品型號/規格及其劃分說明

列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。提供各型號產品的結構圖并標識關鍵尺寸。提供產品關鍵尺寸信息，如記憶合金肋骨接骨板長度、寬度、高度、厚度、弧度、板孔直徑、環抱臂分布等。

3.2性能指標

產品技術要求中指標需針對終產品，選取適用的項目制定，且性能指標不低于產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業標準。如產品有特定設計，注冊申請人還需根據產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。對于可進行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標，需將其列入產品技術要求。

產品技術要求性能指標一般包括：記憶合金肋骨接骨板關鍵尺寸（如記憶合金肋骨接骨板長度、環抱臂Zui大內徑、厚度、板孔直徑等）及公差，硬度，表面質量（外觀、表面粗糙度、表面缺陷），形狀回復力，形狀回復率，相變溫度,無菌（如適用），環氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3檢驗方法

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用國家標準/行業標準中的方法。對于相關國家標準/行業標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可以采用相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

建議注冊申請人以附錄形式明確產品制造材料信息（如化學成分、冶金結構、機械性能），同時明確材料性能符合的相關標準。如已開展磁共振（MR）環境下的行為屬性的相關驗證，磁共振兼容性相關信息可在附錄中明示。

3.5其他

本部分僅提供了常規產品的基本性能要求，予以參考。如有不適用的項目，需予以說明。對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品，需在產品技術要求中明確產品所具有的其他功能性、安全性指標，性能指標的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。

4.產品檢驗

注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。記憶合金肋骨接骨板在同一注冊單元內所檢驗的產品需為能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品，并提供典型性產品的選擇依據。

5.研究資料

注冊申請人需說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，需提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。必要時，對于自建方法，需提供相應的依據及方法學驗證資料。提供涉及的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

注冊申請人需提供產品材料、產品設計相關靜/動態性能等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據，必要時與已上市同類產品相關性能進行對比，以證明其安全有效性。研究資料包括但不限于如下內容：

5.1化學/材料表征研究

針對記憶合金肋骨接骨板使用的記憶合金材料（如鎳鈦合金），需明確材料符合的標準并提供符合對應標準中的相應規定的研究資料，如化學成分、冶金結構、機械性能等，并提供后續加工過程對材料性能影響的研究資料。必要時，對終產品化學/材料性能進行表征。

5.2物理和機械性能研究

注冊申請人需根據產品在臨床使用中的受力情況，結合產品的結構設計、尺寸等因素，分別選取Zui差情況開展性能研究，并提供Zui差情況的確定依據。必要時，可以通過有限元分析Zui差情況并提交報告。

5.2.1彎曲性能研究

記憶合金肋骨接骨板在臨床實際使用過程中，主要抵抗來自呼吸產生的肌肉牽拉力。為防止彎曲斷裂，注冊申請人需設計試驗模型以評估記憶合金肋骨接骨板在受力時抵抗彎曲的能力，提供記憶合金肋骨接骨板彎曲性能的研究資料。研究需考慮產品的結構設計、尺寸規格、預期適用情形及其受力模式等影響因素，提供試驗方法、參數設定（如加載模式、載荷大小、試驗配置等）等的確定依據，分析論證試驗結果的可接受性。

5.2.2抗滑動性能研究

記憶合金肋骨接骨板在臨床實際使用過程中，需要抵抗呼吸產生的往復循環牽拉力。為防止出現軸向滑動，注冊申請人需設計試驗模型以評估記憶合金肋骨接骨板在受力時抵抗軸向滑動的能力，提供記憶合金肋骨接骨板抵抗軸向滑動性能的研究資料。研究需考慮產品的結構設計、尺寸規格、預期適用情形及其受力模式等影響因素，提供試驗方法、參數設定（如加載模式、載荷大小、試驗配置、工裝設計等）等的確定依據，分析論證試驗結果的可接受性。

5.2.3疲勞性能研究

記憶合金肋骨接骨板需要長周期重復承受人體呼吸收縮、擴張肺的收張力和肌肉牽拉力。為避免出現疲勞斷裂或松脫，注冊申請人需設計試驗模型以評估記憶合金肋骨接骨板的疲勞性能。研究需考慮產品的結構設計、尺寸規格、預期適用情形及其受力模式等影響因素，提供試驗方法、參數設定（如加載模式、載荷大小、循環次數、試驗配置等）等的確定依據，分析論證試驗結果的可接受性。

5.2.4相變溫度、形狀回復力、形狀回復率性能研究

記憶合金肋骨接骨板需驗證其“形狀記憶”功能，注冊申請人需設計試驗模型以評估記憶合金肋骨接骨板整體及單臂（反復彎折后）的相變溫度、形狀回復力、形狀回復率性能。研究需考慮產品的結構設計、尺寸規格、預期適用情形及其受力模式等影響因素，提供試驗方法、參數設定（如原始尺寸、撐開尺寸、恢復后尺寸、撐開和回復次數、試驗配置等）等的確定依據，分析論證試驗結果的可接受性。

5.3生物學特性研究

產品的生物學評價需涵蓋終產品，按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》中的審查要點進行風險評價，需充分考慮產品疲勞前后鎳離子析出（可參考YY/T 1823《心血管植入物鎳鈦合金鎳離子釋放試驗方法》）的影響。生物學評定終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應、遺傳毒性和致癌性，必要時根據GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。

5.4磁共振兼容性研究

申報產品若預期在磁共振（MR）環境中使用，建議開展MR環境下的行為屬性的相關驗證，根據YY/T 0987系列標準對產品在MR環境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。需根據研究報告，列出MR試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，研究報告相關信息在說明書中予以明示。

如注冊申請人未對申報產品進行MR環境下行為屬性的相關驗證，需明確該產品尚未在MR環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估，需在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險，由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風險的可控性。

5.5清洗和滅菌研究

5.5.1清洗

明確生產工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質量控制標準。明確產品的清洗過程，提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。對生產加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

5.5.2滅菌研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。產品的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。

5.5.2.1生產企業滅菌

對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。

對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

5.5.2.2Zui終使用者滅菌

對于非滅菌包裝的終產品，需明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，并提供驗證資料。采用其他滅菌方法的需提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

5.6動物試驗研究

需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究，需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》進行，并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。一般對于工作機理明確、設計定型，生產工藝成熟，且不改變常規用途的記憶合金肋骨接骨板產品不需要進行動物試驗研究。

5.7穩定性研究

申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品穩定性研究資料。穩定性研究一般包含貨架有效期、使用穩定性和運輸穩定性，其中貨架有效期和運輸穩定性研究包含器械本身性能穩定性和包裝性能穩定性兩方面。

5.7.1 貨架有效期

醫療器械貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩定性試驗、實時穩定性試驗兩類。無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。測試項目僅需評估產品隨時間老化的相關性能，包括器械自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。其中器械本身性能穩定性需提供老化前后產品關鍵性能（如相變溫度、形狀回復率、形狀回復力等）的驗證對比資料。包裝系統性能測試（如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗等）主要目的是為了驗證包裝系統對微生物的屏障性能，即無菌狀態/微生物限度要求的保持。對于滅菌產品，需要明確滅菌方式與產品的包裝材料、包裝工藝及方法的適配性。

若注冊申請人提供其他醫療器械的貨架有效期驗證資料，需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其他影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。

5.7.2 運輸穩定性

提交運輸穩定性驗證資料，證明規定的運輸條件不會對醫療器械的特性和性能造成不利影響。運輸穩定性驗證應依據適用的國內、和驗證方案進行，如：產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等。

（四）臨床評價資料

該產品不屬于《免于進行臨床評價醫療器械目錄》中的產品，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1 .同品種醫療器械臨床數據

對于選擇同品種臨床評價路徑的產品，可按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報產品臨床試驗數據

注冊申請人如開展臨床試驗，可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書、標簽和包裝標識需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關國家標準、行業標準的要求，例如YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況（如適用）以及產品使用環境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。

需要明確產品使用方法及適配的手術工具。根據形狀回復力、形狀回復率的要求，明確手術操作關鍵步驟。如環抱臂撐開與恢復條件（如溫度）、撐開尺寸等要求。

（六）質量管理體系文件

按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。